ALTERAÇÕES NA DETERMINAÇÃO DO SEXO

O sexo genético de um embrião é estabelecido na fertilização. Porém, para algumas crianças neonatas, a determinação do sexo é difícil ou impossível, pois a genitália é ambígua, com anomalias que tendem a torná-la parecida com a do sexo cromossômico oposto. Tais anomalias podem variar desde a hipospadia branda nos homens (a uretra abre-se abaixo do pênis ou no períneo) a um clitóris aumentado nas mulheres.

São denominados hermafroditas, os indivíduos que possuem tanto o tecido ovariano como testicular.

Os pseudo-hermafroditas têm tecido gonadal de apenas um sexo.

Tais problemas não indicam necessariamente uma anomalia citogenética dos cromossomos sexuais, mas podem ser devido a genes autossômicos ou ainda a causas não-genéticas. A determinação do cariótipo da criança é uma parte essencial do diagnóstico.

Hermafroditismo verdadeiro (46,XY / 46,XX)
Os afetados apresentam tecido ovariano e testicular em diferentes gônadas ou na mesma (ovoteste). Em geral têm útero. O ovoteste, quando presente, localiza-se preferencialmente na cavidade abdominal e o testículo na bolsa escrotal ou na região inguinal. A genitália externa, apesar de ambígua, é claramente mais masculina que feminina. Mais ou menos 30% dos casos têm anomalias cromossômicas, como quimerismo (indivíduo que se formou a partir da fecundação de dois óvulos diferentes por dois espermatozóides diferen­tes). As células com números anor­mais decorrem de erros na separação dos cromossomos, ocorridos nas primeiras divisões do embrião.
Raramente o diagnóstico é realizado na infância. Os afetados são geralmente criados como homens. Na puberdade, 80% dos pacientes desenvolvem gineco­mastia e cerca de metade menstruam. Apesar de ocorrer ovulação, os indivíduos são estéreis. Não ocorre espermatogênese.


Pseudo-hermafroditismo masculino (46, XY)

Além dos distúrbios de formação do testículo durante o desen­volvimento embriológico, as causas do pseudo-hermafroditismo em pessoas 46,XY incluem anomalias de gonadotrofinas, erros inatos da biossíntese e do metabolismo de testosterona e anoma­lias das células-alvo de andrógenos.
Existem várias formas de insensibilidade androgênica que re­sultam em pseudo-hermafroditismo masculino. Um exemplo é a deficiência de 5α-redutase. A enzima responsável por converter o hormônio masculino testosterona na forma ati­va diidrotestosterona. Esta condição autossômica recessiva re­sulta em feminilização da genitália externa dos homens afetados. Embora o desenvolvimento testicular seja normal, o pênis é pe­queno e há uma vagina em fundo cego. A atribuição do sexo pode ser difícil.
Outro distúrbio bem estudado é uma síndrome ligada ao X recessiva conhecida como síndrome de insensibilidade androgênica (antes conhecida como feminilização testicular). Neste distúrbio, as pessoas afetadas são cromossomicamente masculinas (carió­tipo 46,XY), com genitália externa feminina aparentemente nor­mal, com vagina em fundo de saco, sem útero ou tubas ute­rinas (ocorre em cerca de 1 em 20.000 nativivos). 0s pelos axilares e pubianos são raros. Os testículos estão presentes no abdômen ou no canal inguinal, onde às vezes são confundidos com hérnias.

Embora os testículos secretem andrógenos normalmente, há uma falta de resposta do órgão-alvo aos andrógenos pela ausência de receptores nas células apropriadas.

Pseudo-hermafroditismo feminino (46, XX)

Os pseudo-hermafroditas femininos têm cariótipos 46,XX com tecido ovariano normal, mas com genitália externa ambí­gua ou masculina.

O pseudo-hermafroditismo feminino em geral se deve a hi­perplasia adrenal congênita, um distúrbio autossômico reces­sivo que surge de defeitos específicos em enzimas do córtex da adrenal (ou supra-renal) necessárias à biossíntese de cortisol, resultan­do na virilização de crianças femininas. O desenvolvimento ovariano é normal, mas a produção excessiva de andrógenos causa masculinização da genitália externa, com aumento do clitóris e fusão labial para formar uma estrutura similar à bolsa escrotal.
Embora qualquer uma das várias etapas enzimáticas possa estar defeituosa na hiperplasia adrenal congênita, o defeito mais comum é a deficiência da enzima 21-hidroxilase (ocorre em 1:12500 nascimentos). A deficiência de 21-­hidroxilase bloqueia a via normal de biossíntese, causando a hiperprodução dos precursores, que são então desviados para a via de biossíntese de andrógenos.
Enquanto as meninas com de­ficiência de 21-hidroxilase nascem com genitália ambígua, os meninos afetados têm genitália externa normal. Dentre os pacientes com essa deficiência 25% têm o tipo virili­zante simples e 75% têm o tipo com perda de sal, que é clinica­mente mais grave e pode levar à morte neonatal.

DETERMINAÇÃO DO SEXO

DETERMINAÇÃO SEXUAL CROMOSSÔMICA

            A estrutura do cromossomo Y e seu papel no desenvolvimento sexual foram determinados tanto no nível molecular quanto no nível genômico. Na meiose masculina, os cromossomos X e Y normalmente ficam pareados por segmentos nas pontas de seus braços curtos e sofrem recombinação nesta região. O segmento pareado inclui a região pseudo-autossômica dos cromossomos X e Y, assim chamado porque as cópias ligadas ao X e Y desta região são homólogas e sofrem recombinação homóloga (crossing-over) na meiose I, como os pares de autossomos

            Em comparação com os autossomos e o cromossomo X, o cromossomo Y é relativamente pobre em genes, devendo conter menos de 50 genes. Entretanto, as funções de uma grande proporção destes genes estão relacionadas ao desenvolvimento gonadal e genital.

            O gene SRY (região determinante do sexo no Y) fica perto do limite pseudo-autossômico no cromossomo Y, está presente em muitos homens 46,XX e é deletado ou limitado em uma proporção de pacientes femininos 46,XY o que implica fortemente o SRY na determinação sexual masculina. O SRY é expresso apenas brevemente no início do desenvolvimento em células da crista germinal pouco antes da diferenciação dos testículos. O SRY codifica uma proteína de ligação ao DNA que provavelmente é um fator de transcrição.

            O conceito atual é que a diferenciação da gônada é determinada pela ação coordenada de uma seqüência de genes que normalmente levam ao desenvolvimento testicular quando há presença do Y e de produto como o fator de desenvolvimento testicular (TDF); se não há cromossomo Y, o desenvolvimento se estabelece na via ovariana.

DIFERENCIAÇÃO SEXUAL GONADAL

            Até a sexta semana o embrião é neutro sob o ponto de vista sexual, pois suas gônadas são indiferenciadas, mistas, bissexuais. Nesse estágio, elas são duas pregas ou cristas gonadais que contém certo número de células germinativas primordiais. Contêm também cordões sexuais formados pela multiplicação das células da superfície da gônada.

            A partir da sexta semana de vida embrionária, inicia-se a diferenciação da gônada bissexual para testículo ou para ovário, conforme o embrião possua ou não cromossomo Y. Se existir pelo menos um cromossomo Y, os cordões sexuais se multiplicam na porção medular (interna) da gônada formando os cordões seminíferos que, por sua vez, originarão os canais seminíferos.

            Na ausência de cromossomo Y, os cordões sexuais degeneram na região medular mas, em compensação, desenvolve-se o córtex da gônada. A partir daí destacam-se para o interior, grupos de células que constituem os folículos primordiais.

            As diferenças genéticas entre o macho e a fêmea são mínimas, representadas por alguns genes localizados no cromossomo Y, responsáveis pela organização dos testículos.

            A partir da diferenciação da gônada bissexual a constituição cromossômica do embrião deixa de influir na diferenciação sexual, que passa a ser controlada inteiramente por hormônios.

            As células produtoras de hormônios no testículo fetal são as células de Sertoli, que ficam nos canais seminíferos, e produzem o hormônio antimülleriano (AMH) e as células de Leydig, localizadas entre os canais seminíferos responsáveis pela produção de hormônios androgênicos, particularmente a testosterona.

            Nos testículos, as células produtoras de hormônios masculinos formam-se precocemente, enquanto que nos ovários as células equivalentes, produtoras de hormônios femininos, só se formam mais tarde. A precocidade na produção de hormônios masculinos é importante porque tanto os embriões masculinos como os femininos vivem no útero, um ambiente dominado por hormônios femininos. Por isso, quando não há nenhum estímulo representado por hormônios do próprio embrião, desenvolvem-se estruturas genitais femininas, enquanto que se esse estímulo existir, as estruturas femininas são inibidas, desenvolvendo-se em seu lugar os genitais masculinos.

            O hormônio antimülleriano é produzido desde a oitava semana até a ocasião do nascimento. Sua ação consiste em provocar a autodigestão dos dutos de Muller e restringe-se ao local onde é produzido. A testosterona começa a ser produzida na nona semana de gestação, atinge o máximo por volta do quarto mês, cessa no quinto mês e só volta a ser produzida na puberdade; sua ação é provocar a diferenciação dos dutos de Wolff que formarão os genitais internos masculinos.

            Os dutos de Wolff e de Müller são dois pares de canais que, por volta da sétima semana de desenvolvimento, existem tanto nos embriões cromossomicamente masculinos como nos femininos. A partir da oitava semana, os hormônios masculinos determinam o desenvolvimento dos dutos de Wolff e a atrofia dos dutos de Müller, enquanto que no sexo feminino, faltando os hormônios embrionários masculinos, ocorre o contrário, ou seja, desenvolvem-se os dutos de Müller e atrofiam-se os de Wolff. Com isso, tem início a formação dos genitais internos masculinos e femininos.

            No embrião masculino, cada duto de Wolff em desenvolvimento originará um epidídimo, um canal deferente e uma vesícula seminal. No embrião feminino, os dois dutos de Müller desenvolvem-se e formam os dois ovidutos (ou tubas uterinas), o útero e a parte superior da vagina; o útero e a vagina são únicos porque derivam da soldadura dos dois dutos müllerianos.

DIFERENCIAÇÃO SEXUAL FENOTÍPICA

            A próxima fase do desenvolvimento sexual é a diferenciação da genitália externa que, nos embriões indiferenciados, é constituída por um, tubérculo genital, duas pregas e duas saliências genitais.

            No início do terceiro mês de gestação de um feto masculino, a testosterona produzida nos testículos é transformada em sua forma ativa, a 5-α-dihidrodrotestosterona, dentro das células das estruturas genitais externas. Sob o estímulo desse hormônio, o tubérculo genital cresce bastante e forma a glande do pênis; para a formação do corpo do pênis colaboram as pregas genitais que, ao fim do terceiro mês de gestação, se fecham.

            Além da genitália, vários órgãos são marcados pelo hormônio masculino e, na puberdade, respondem de acordo com um padrão masculino. Alguns desses padrões são: a secreção do hormônio gonadotrófico pelo hipotálamo, a maneira como o fígado metaboliza hormônios, o amadurecimento das glândulas anexas, a determinação de características do comportamento. Os testículos começam a descer para a bolsa escrotal a partir do sétimo mês de gestação, completando sua descida pouco antes do nascimento ou até o segundo mês após o nascimento.

            Se a gônada embrionária for um ovário, falta a testosterona. Nesse caso, o tubérculo genital cresce pouco e forma o clitóris; por outro lado, as pregas genitais e as saliências genitais permanecem abertas e constituirão, respectivamente, os pequenos e os grandes lábios da vulva. Os ovários não têm função na diferenciação da genitália externa. Por isso, enquanto o sexo feminino é constitucional, o masculino é induzido, ou seja, para ocorrer a determinação sexual masculina há necessidade de uma ação ativa dos hormônios masculinos; eventuais faltas nessa ação, em qualquer momento da vida, podem determinar alterações sexuais.

Resumindo:

A diferenciação sexual ocorre através de uma série de acontecimentos sucessivos e integrados: Formação do sexo cromossômico do zigoto à formação da gônada bissexual à diferenciação da gônada à diferenciação da genitália interna e diferenciação da genitália externa à diferenciação dos caracteres sexuais secundários.